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                      CMDE | 外周血管支架系統注冊審查指導原則(征求意見稿)

                      CMDE | 外周血管支架系統注冊審查指導原則(征求意見稿)

                      2024-01-11

                      引言

                      政策速遞 器審中心發布「外周血管支架系統」注冊審查指導原則(征求意見稿),包涵適用范圍,注冊審查要點等

                      附件1:外周血管支架系統注冊審查指導原則

                      本指導原則旨在指導注冊申請人對外周血管支架系統注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術審評部門對外周血管支架系統注冊申報資料的技術審評提供參考。

                      本指導原則是對外周血管支架系統的一般要求,申請人需依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用,需具體闡述理由及相應的科學依據,并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

                      本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件,但不包括審評審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,需在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

                      本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定,隨著法規和標準的不斷完善,以及科學技術的不斷發展,相關內容也將適時進行調整。

                      一、適用范圍

                      本指導原則適用于外周血管支架系統,其通常由支架和輸送系統組成,其中支架一般由金屬材料如鎳鈦合金等制成,其結構一般呈網架狀。經腔放置的植入物擴張后通過提供機械性的支撐,以維持或恢復血管管腔的完整性,保持血管管腔通暢。支架可覆高分子材料制成的膜,可含涂層,可帶有不透射線標記。常見的外周血管支架系統可植入于包括股動脈、腘動脈、髂動脈、髂內動脈、脛動脈、腎動脈、頸動脈顱外段等動靜脈段落,肺動脈不包含在此范圍中。

                      按現行《醫療器械分類目錄》,該類產品分類編碼為13-07-02,管理類別為Ⅲ類。

                      其他新型結構設計或新型作用機理的支架、按照醫療器械管理的外周血管藥物涂層支架、采用可降解材料制備的外周血管支架不屬于本指導原則的范圍,但注冊申請人可參考本指導原則中適用的內容。

                      二、注冊審查要點

                      注冊申報資料需符合國家藥品監督管理局《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求,同時宜符合以下要求:

                      (一)監管信息

                      1.產品名稱

                      提供申報產品名稱的確定依據。產品名稱可參考《無源植入器械通用名稱命名指導原則》進行制定,核心詞宜為支架(預裝于輸送系統的也可為支架系統),特征詞宜體現具體的使用部位(例如外周血管、股動脈/靜脈等)和/或技術特點,例如是否帶有覆膜、支架擴張方式(如自膨式/球囊擴張)、器械放置方法(如經導管)等。

                      2.注冊單元劃分

                      申報產品注冊單元劃分需依據《醫療器械注冊與備案管理辦法》《醫療器械注冊單元劃分指導原則》要求。需結合考慮產品的技術原理、結構組成、性能指標及適用范圍等因素,以下情況可考慮劃分不同注冊單元:

                      (1)不同的支架主體材料化學成分;或有覆膜/無覆膜;或不同的覆膜材料,宜為不同注冊單元。

                      (2)產品的關鍵組件結構差異導致性能要求不同的(如激光雕刻支架或編織支架的產品、自膨式支架和球擴式支架的產品等),宜為不同注冊單元。

                      (3)同一產品可用于不同部位的情況,在充分論證其合理性的情況下可放置在同一注冊單元,但每一不同適用部位的風險要分別考慮。

                      (二)綜述資料

                      1.器械及操作原理描述

                      (1)產品結構及組成

                      需描述產品結構信息,提供支架設計信息,包括但不限于支架花紋設計,支架材料選擇,支撐單元的數量、高度、寬度、角度,橋筋數量、寬度、角度等;提供支架尺寸信息,包括但不限于支架裝配長度、標稱擴張長度、外徑、支撐單元和橋筋厚度等;提供適用的覆膜尺寸信息(如覆膜位置、覆膜厚度、覆膜長度等)及覆膜方式(如全覆膜、部分覆膜等);提供支架及覆膜的制造工藝(編織、縫合、粘結等)描述等,必要時提供圖示。需明確輸送系統各關鍵組件尺寸信息等。

                      需提供支架與輸送系統產品整體結構示意圖、各個組件結構示意圖、關鍵位置局部細節示意圖,表明各組件相互位置關系的結構圖示。輸送系統如有潤滑涂層,宜參照《帶有潤滑涂層的血管介入器械注冊審查指導原則》的要求提交相關資料。

                      (2)產品組成材料

                      需明確支架及輸送系統各部件組成與材料的基本信息,如通用名稱/化學名稱、化學結構式/分子式(必要時)、材料商品名(若有)、材料代號/牌號(若有)、符合的材料標準(如適用)等基本信息。若所采用的材料無牌號,需提供相關材料的成分信息。若原材料外購,需明確原材料供應商,提交與人體接觸原材料的質控標準及入廠檢測報告。若原材料為自行合成,需闡述生產過程中該材料的質量控制標準并提交相關的檢測報告。

                      建議產品組成材料以列表的形式提供,并與產品結構圖示中標識的組件一一對應。若產品組成材料為混合物,需明確各組分及其比例。對于組件結構采用分層/分段結構設計的,需逐層/逐段分別進行描述。

                      (3)工作原理/作用機理

                      需詳細描述外周血管支架系統的工作原理、作用機理(如適用)、各組件在產品中的功能、各組件連接方式(適用于多組件連接的產品)、區別于其他同類產品的特征等。

                      2.型號、規格

                      需提供產品各型號、規格的劃分依據,明確各型號、規格間的差異,可采用圖片/圖表對不同型號、規格產品的結構組成和產品特征等加以描述。

                      3.包裝說明

                      說明所有產品組成的包裝信息。需說明其無菌屏障系統的信息;對于具有微生物限度要求的醫療器械,需說明保持其微生物限度的包裝信息。說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。

                      4.研發歷程

                      闡述申請注冊產品的研發背景和目的。如有參考的同類產品(境內外已上市)或前代產品,需提供同類產品或前代產品的信息,并說明選擇其作為研發參考的原因。   

                      5.參考的同類產品或前代產品的情況

                      提供同類產品的國內外動態分析情況,及臨床使用現狀及發展趨勢,包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品在制造材料材料、結構組成、性能指標、作用方式、適用范圍、滅菌方式、有效期、包裝情況等涉及臨床應用安全性和有效性方面的對比,建議以表格形式逐一列出相同點和不同點,并對與參照產品的差異導致的風險進行論證。

                      6.適用范圍和禁忌證

                      明確產品適用范圍及禁忌證。適用范圍可在參考《醫療器械分類目錄》描述基礎上,結合產品設計特點,進一步描述以下信息:如具體植入部位,適用的病癥及疾病的性質(例如鈣化病變、完全閉塞)等。

                      明確預期使用環境、適用人群信息。說明該產品禁用的疾病、部位、人群等(如有)。

                      (三)非臨床資料

                      1.產品理化性能研究

                      申請人需提交產品性能研究資料,包括某些支架的特殊要求。目前建議開展的性能驗證項目包括但不限于附表1。上述適用的項目,需提供相關的研究資料,不適用的項目,需說明不適用的理由,如有合適的替代項目也可提交替代項目的性能研究資料,但需論證其實質等同附表1所列性能指標或可覆蓋其對產品安全有效的評價。并需提供產品化學/材料表征、物理和/或機械性能指標的確定依據、設計輸入來源以及臨床意義,所采用的標準或方法、采用方法的原因及理論基礎。

                      對于某性能指標是否列入貨架有效期研究的考慮,需充分評估產品的該性能指標是否會隨老化進程而發生變化,如可提供充分的證據證明其隨老化進程保持穩定,可不在貨架有效期研究中重復研究該性能。申請人可參照附表1的建議進行貨架有效期性能指標的研究,如有特別的產品材料選擇或結構設計導致產品實質與附表1建議的貨架有效期研究建議內容不同,可提供合理論證并提交充分依據進行證明。

                      1.1關鍵性能研究

                      對于外周血管支架,一些研究項目需考慮以下關鍵內容:

                      1.1.1外觀/外表面

                      支架、覆膜(如適用)部分均需進行觀察。建議觀察支架生產過程中加工缺陷,及后續儲運、使用過程中損壞。包括但不限于裂痕、劃痕、永久變形、涂層剝落。對于球囊擴張支架,建議研究擴張到最大直徑時的樣品;對于自膨式支架,建議研究擴張到無約束狀態直徑的樣品。

                      1.1.2徑向支撐力

                      在研究資料中宜分別給出每種標稱直徑及長度(適用于徑向支撐力受支架長度顯著影響的情況)支架的測試結果,如產品為變徑設計,建議沿支架長度方向選擇多點測試。

                      在產品技術要求中宜分別制定每種標稱直徑支架的性能指標,但可選擇典型性型號規格進行相應檢測。

                      1.1.3 徑向抗擠壓性能

                      進行徑向抗擠壓研究時需注意區分徑向抗擠壓剛度或強度。強度指在外力作用下抵抗塑性變形和斷裂的能力,或材料抵抗破壞的能力,可適用于球擴支架。剛度指受力時抵抗彈性變形的能力,可適用于自膨支架。

                      在研究資料中宜分別給出每種標稱直徑及長度(適用于徑向抗擠壓剛度或強度受支架長度顯著影響的情況)支架的測試結果,如產品為變徑設計,建議沿支架長度方向選擇多點測試。

                      在產品技術要求中宜分別制定每種標稱直徑支架的性能指標,但可選擇典型性型號規格進行相應檢測。

                      1.1.4應力應變分析

                      建議進行有限元分析研究,至少明確包括模型建立、單元類型選擇和網格優化分析、接觸單元選擇、原材料性能、有限元分析驗證等方面內容。

                      建議明確金屬支架的應力/應變史,包括但不限于加工過程、裝載在輸送系統過程、支架彈性回縮、植入后生理載荷情況(徑向擴張、扭轉、彎曲、軸向拉伸、軸向壓縮、局部擠壓/均勻徑向擠壓)等,具體研究項目可根據產品受力情況進行選擇研究。

                      結合以上研究內容,建議用有限元分析方法明確產品出現極限應力或應變的位置及其大小并且明確在公差允許范圍內的尺寸變化對于結果的影響。建議提交所有極限拉伸及壓縮應力應變圖和應力應變分布圖。所應用的具體應力應變計算需明確其類型,如主應力或范式等效應力等并且解釋在考慮所選擇的本構模型時其被應用的合理理由。另外,建議對于支架在最大極限應力或應變下失效時的具體失效模式進行明確。

                      1.1.5疲勞分析

                      建議采用古德曼(Goodman)疲勞分析或其他疲勞分析方法進行疲勞極限分析。如未分析所有的支架型號規格,請提供典型型號選擇及其依據。

                      建議采用應力應變分析結果作為疲勞極限分析輸入。如采用文獻數據,請明確數據來源并確認其與預期植入部位條件相符情況。

                      因鎳鈦合金性能會因加工工藝不同而產生顯著的變化,建議鎳鈦合金支架產品的疲勞極限分析數據輸入來源于實際加工后的樣品的機械性能試驗。

                      建議最終輸出古德曼疲勞曲線或其他同類疲勞極限分析圖結果,其具體內容包括了加工后支架關鍵位置的應力與支架原材料機械性能的對比分析,并且以表格的形式匯報疲勞安全系數及其計算方法。

                      1.1.6加速耐久性試驗

                      加速耐久性試驗是對于疲勞分析的驗證。需對例如磨損、磨蝕、斷裂等失效模式進行評估。

                      需提供試驗條件選擇及其合理性依據。建議參照疲勞分析明確樣品典型型號,并參考其中邊界條件、載荷條件、安全系數及其他任何相關參數設置試驗。需考慮臨床使用實際情況設定試驗條件,如支架重疊,彎曲,扭轉等情況。如一組試驗無法完全覆蓋所有臨床工況條件,建議進行幾組試驗研究。

                      耐久性試驗系統的安裝需在支架系統完成模擬臨床使用后進行。建議進行等效實際使用十年的加速疲勞循環。建議通過對加速耐久試驗、疲勞分析、應力應變分析結果進行綜合評估得出產品的疲勞性能。

                      1.1.7 局部抗擠壓試驗

                      旨在評價外周血管支架在一些特殊植入位置抵抗來源于外部的局部或非局部擠壓性能的試驗。

                      建議開展支架在經歷外界載荷、形變時及之后恢復自身形狀的能力。建議考慮植入位置所有的自然生理運動及各種可能的外部載荷,尤其對股動脈、頸動脈等位置。根據植入位置血管的受力情況試驗可能包括點狀局部載荷和/或軸向分布載荷。建議對于支架移除載荷和形變后的尺寸相對于加載前的變化進行明確。

                      1.1.8 彎曲/打折

                      評價支架抵抗特定生理位置彎曲(如膝蓋屈曲)的能力。建議明確支架在不扭結且可恢復原有形狀和尺寸情況下可承受的最小彎曲半徑。

                      建議在試驗方法中,對加載在預期植入位置的外界載荷和形變大小、位置等相關屬性進行明確。

                      1.1.9 耐腐蝕性

                      產品技術要求中的耐腐蝕方法可按照YY/T 0695、GB/T 24196或YY/T 0663推薦的相關方法進行耐腐蝕性研究或模擬植入環境的耐腐蝕性能。性能驗證研究資料中耐腐蝕性需開展模擬植入環境的耐腐蝕性能研究,選取適宜的模擬植入環境的介質及試驗條件。建議所選樣品不僅包括裸支架,也包括部分覆膜或全覆膜的支架。測試覆膜支架的耐腐蝕性能時,建議選取覆膜前的金屬支架成品作為測試樣品。建議所選用樣品材料需經歷與制造支架成品相同的熱處理和表面處理工藝。

                      1.1.10 模擬使用

                      建議選取具有代表性的外周血管解剖模型(產品適用范圍內最具挑戰情況)在37℃溫控液體環境下開展模擬使用性能研究,需涵蓋支架的輸送、釋放及回收全過程使用性能,包括但不限于推送性、柔順性、扭轉性、釋放能力(釋放力、釋放準確性、釋放重復性等)、貼壁性、回撤能力等性能指標。建議在模擬使用后觀察涂層完整性并進行微粒測試。需報告模擬使用時支架、輸送系統、附件的任何異常及損壞。

                      2. 生物學特性研究

                      對于產品植入部分,需根據產品作用機理以及植入時間,按照GB/T 16886《醫療器械生物學評價》進行生物學評價,涉及的評價終點如下(以現行有效的GB/T 16886.1為準):細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應、急性全身毒性、亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、植入反應、血液相容性(溶血、血栓)、遺傳毒性、致癌、材料介導的致熱性等,同時參考同類器械臨床應用歷史進行評價。若申報產品含有未在國內外已上市的持久植入性醫療器械中使用的材料,需結合材料的特點考慮額外的生物學評價終點。 

                      對于產品的輸送系統,也需按照GB/T 16886《醫療器械生物學評價》進行生物學評價或試驗,涉及的評價終點如下(以現行有效的GB/T 16886.1為準):細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、血液相容性(溶血、血栓)。

                      3. 穩定性研究

                      宜參照《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則(2022年修訂版)》提供產品穩定性研究,一般包含貨架有效期、使用穩定性和運輸穩定性三方面。對于不同包裝形式的產品需考慮分別提供包裝完整性驗證資料,如不同包裝形式對產品性能、貨架有效期和運輸穩定性有影響,需補充研究資料,如無影響無需重復進行。建議在老化試驗后對于所有會受到老化過程影響的研究項目均需預設觀察時間的驗證。建議參照附表1進行研究,如有其它評估的方法需提交論證及依據。 

                      4. 動物試驗

                      可依據《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分:決策原則》進行科學決策并提供論證/說明資料,外周血管支架一般需要動物試驗數據支持產品的安全性有效性及可行性。開展動物試驗研究時需根據《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分:試驗設計、實施質量保證》相關建議提供動物試驗研究資料,研究資料需包括試驗目的、實驗用動物信息、受試器械和對照信息、動物數量、評價指標和試驗結果、動物試驗設計要素的確定依據等內容。如產品有國內已上市同類產品作為前代產品,可在適宜的情況下,參考前代產品的動物試驗研究進行相關的評價。

                      (四)臨床評價資料

                      注冊申請人需按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》及相關文件要求提交臨床評價資料。

                      該類產品通常采用臨床試驗路徑進行臨床評價,臨床試驗如在境內開展,需符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的要求。如臨床試驗在境外開展,可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關資料。若申報產品是對境內已上市前代產品進行的設計變更,且注冊申請人可通過已有數據(如非臨床研究數據、前代產品的臨床數據、申報產品境外臨床數據)證明申報產品符合醫療器械安全和性能基本原則時可不進行臨床試驗。前代產品是指與申報產品屬于同一注冊申請人、具有相同適用范圍且技術特征和生物學特性相似的產品,申報產品與前代產品為迭代關系。

                      (五)產品說明書和標簽樣稿

                      1.說明書、標簽和包裝標識需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》要求,還建議參考YY/T 0663.2《心血管植入物 血管內器械 第2部分:血管支架》中的相關規定,包括適應證、禁忌證、注意事項和警示、推薦的支架尺寸、潛在不良反應、對于適用情況的臨床研究數據、保證支架及其系統無菌狀態和準備的推薦方法、推薦的血管準備工作(如與擴展、通過方法、支架輸送和輸送系統回撤方法)、用顯著的形式聲明“無菌/不能多次滅菌/一次性使用”、添加劑和/或可瀝濾組分、貯存條件、說明書發布日期、可視性推薦、MRI兼容性信息、支架材料、涂層材料、結構形式(自膨式或球擴式)。

                      2.性能特征描述需以申請人提交的研究資料及產品技術要求為準。

                      3.明確描述MRI兼容性信息。

                      4.明確植入物相關尺寸信息。

                      5.明確輸送系統的尺寸兼容性信息,如導引導管(如適用)的內徑和外徑,以及導絲外徑(如適用)。

                      6.提供器械準備的推薦方法,包括任何預處理和操作技術。

                      (六)質量管理體系文件

                      需按照《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》要求提交質量管理體系文件。

                      三、參考文獻

                      [1]中華人民共和國國務院.醫療器械監督管理條例:中華人民共和國國務院令第739號[Z].

                      [2]國家市場監督管理總局.醫療器械注冊與備案管理辦法:國家市場監督管理總局令第47號[Z].

                      [3]原國家食品藥品監督管理局.醫療器械說明書和標簽管理規定:原國家食品藥品監督管理總局令第6號[Z].

                      [4]原國家食品藥品監督管理局.醫療器械通用名稱命名規則:原國家食品藥品監督管理總局令第19號[Z].

                      [5]國家藥品監督管理局.醫療器械分類目錄:原國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號[Z].

                      [6]國家藥品監督管理局.醫療器械注冊單元劃分指導原則:原國家食品藥品監督管理總局公告2017年第187號[Z].

                      [7]國家藥品監督管理局.醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式:國家藥監局公告2021年第121號[Z].

                      [8]國家藥品監督管理局. 無源植入器械通用名稱命名指導原則,國家藥監局通告2020年第79號[Z].

                      [9]國家藥品監督管理局. 免于臨床評價醫療器械目錄,國家藥監局通告2021年第71號[Z].

                      [10]國家藥品監督管理局. 醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分:決策原則,國家藥監局通告2021年第75號[Z].

                      [11]國家藥品監督管理局. 醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分:試驗設計、實施質量保證,國家藥監局通告2021年第75號[Z].

                      [12]國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心.無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則(2022年修訂版):國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心通告2022年第12號[Z].

                      [13]GB/T 16886,醫療器械生物學評價 系列標準[S].

                      [14]GB/T 14233.1-2022,醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分:化學分析方法[S].

                      [15]GB/T 14233.2-2005,醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分:生物學試驗方法[S].

                      [16]國家藥品監督管理局、國家衛生健康委.中華人民共和國藥典:國家藥品監督管理局 國家衛生健康委2020年第78號公告[S].

                      [17]GB/T 42062,醫療器械風險管理對醫療器械的應用[S].

                      [18]YY/T 0663.1-2021,心血管植入物 血管內器械 第1部分:血管內假體 [S].

                      [19]YY/T 0640-2016,無源外科植入物 通用要求[S].

                      [20]YY/T 0987,外科植入物 磁共振兼容性系列標準[S].

                      [22]Guidance for Industry and FDA Staff—Non-Clinical Engineering Tests and Recommended Labeling for Intravascular Stents and Associated Delivery Systems

                      [22]YY/T 0663.2,心血管植入物 血管內器械 第2部分:血管支架[S].

                      [23]YY/T 0694-2020 球囊擴張支架彈性回縮的標準測試方法[S].

                      [24]YY/T 0695-2008 小型植入器械腐蝕敏感性的循環動電位極化標準測試方法[S].

                      [25]GB/T 24196-2009 金屬和合金的腐蝕 電化學試驗方法 恒電位和動電位極化測量導則[S].

                      [26]YY/T 0334-2022 硅橡膠外科植入物通用要求[S].

                      [27]YY 0285-2017 血管內導管一次性使用無菌導管 系列標準[S].

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